Una carrera armamentista que se desarrolla en un solo genoma

Tecnología científica

Las carreras de armamentos biológicos son comunes en la naturaleza. Los guepardos, por ejemplo, han desarrollado una forma de cuerpo elegante que se presta a correr rápido, lo que les permite darse un festín con gacelas igualmente rápidas, las más rápidas de las cuales pueden evadir la depredación. A nivel molecular, las células inmunitarias producen proteínas para vencer a los patógenos, que a su vez pueden desarrollar mutaciones para evadir la detección.

Aunque menos conocidos, otros juegos de superioridad se desarrollan dentro del genoma. En un nuevo estudio, biólogos de la Universidad de Pensilvania muestran, por primera vez, evidencia de una carrera armamentista genómica de dos lados que involucra tramos de ADN repetitivo llamados satélites. "Opuestos" a los satélites de rápida evolución en la carrera armamentista se encuentran proteínas de rápida evolución similar que se unen a esos satélites.

Si bien el ADN satélite no codifica genes, puede contribuir a funciones biológicas esenciales, como la formación de máquinas moleculares que procesan y mantienen los cromosomas. Cuando las repeticiones de los satélites se regulan incorrectamente, pueden producirse alteraciones en estos procesos cruciales. Tales interrupciones son características del cáncer y la infertilidad.

Usando dos especies estrechamente relacionadas de moscas de la fruta, los investigadores probaron esta carrera armamentista introduciendo deliberadamente un desajuste de especies, enfrentando, por ejemplo, el ADN satélite de una especie con la proteína de unión al satélite de la otra especie. El resultado fueron graves alteraciones de la fertilidad, lo que subraya el delicado equilibrio de la evolución, incluso al nivel de un solo genoma.

"Por lo general, pensamos en nuestro genoma como una comunidad cohesiva de elementos que producen o regulan las proteínas para construir un individuo fértil y viable", dice Mia Levine, profesora asistente de biología en la Escuela de Artes y Ciencias de Penn y autora principal del trabajo. , publicado en Current Biology. "Esto evoca la idea de una colaboración entre nuestros elementos genómicos, y eso es en gran medida cierto.

"Pero algunos de estos elementos, creemos, en realidad nos dañan", dice ella. "Esta idea inquietante sugiere que debe haber un mecanismo para mantenerlos bajo control".

Los hallazgos de los investigadores, que probablemente también sean relevantes en humanos, sugieren que cuando el ADN satelital ocasionalmente escapa al manejo de las proteínas de unión a satélites, pueden ocurrir costos significativos para la aptitud, incluidos los impactos en las vías moleculares requeridas para la fertilidad y tal vez incluso aquellas relevantes en el desarrollo del cáncer.

"Estos hallazgos indican que existe una evolución antagónica entre estos elementos que pueden afectar estas vías moleculares aparentemente conservadas y esenciales", dice Cara Brand, postdoctorado en el laboratorio de Levine y primer autor del trabajo. "Significa que, a lo largo del tiempo evolutivo, se requiere una innovación constante para mantener el statu quo".

Hace tiempo que se sabe que el genoma no está compuesto únicamente de genes. Entre los genes que dan origen a las proteínas, uno puede encontrar largos tramos de lo que Levine llama "jerigonza".

"Si los genes son palabras y tuvieras que leer la historia de nuestro genoma, estas otras partes son incoherentes", dice. "Durante mucho tiempo, se ignoró como basura genómica".

El ADN satelital es parte de esta llamada "basura". En Drosophila melanogaster, la especie de mosca de la fruta que a menudo se usa como organismo modelo científico, las repeticiones de satélite constituyen aproximadamente la mitad del genoma. Sin embargo, debido a que evolucionan tan rápidamente sin ninguna consecuencia funcional aparente, los científicos solían creer que era poco probable que las repeticiones satelitales hicieran algo útil en el cuerpo.

Pero un trabajo más reciente ha revisado esta teoría del "ADN basura", revelando que el "charlatán", incluidas las repeticiones satelitales, desempeña una variedad de funciones, muchas relacionadas con el mantenimiento de la integridad y la estructura del genoma en el núcleo.

"Así que esto presenta una paradoja", dice Levine. "Si estas regiones del genoma que son altamente repetitivas en realidad realizan trabajos importantes o, si no se gestionan adecuadamente, pueden ser dañinas, sugiere que debemos mantenerlas bajo control".

En 2001, un grupo de científicos presentó una teoría que sugería que se estaba produciendo una coevolución, con los satélites evolucionando rápidamente y las proteínas de unión a los satélites evolucionando para mantenerse al día. En las dos décadas posteriores, los científicos han ofrecido apoyo a la teoría. Con la manipulación genética, estos estudios han introducido una proteína de unión a satélite de una especie en el genoma de una especie estrechamente relacionada y han observado lo que sucede como resultado de la falta de coincidencia.

"A menudo, estos intercambios de genes causan disfunción", dice Brand, "particularmente interrumpiendo un proceso que generalmente está mediado por regiones del genoma que están enriquecidas con ADN repetitivo".

Estas investigaciones prestaron apoyo a la teoría de la coevolución. Pero hasta que los investigadores pudieran manipular experimentalmente tanto la proteína de unión al satélite como el ADN del satélite, sería imposible probar que la interrupción que observaron surgió debido a una interacción entre los dos elementos.

En el trabajo actual, Levine y Brand encontraron una manera de hacer precisamente eso. Otra especie de mosca de la fruta, Drosophila simulans, carece de una repetición satelital que abarca la friolera de 11 millones de pares de bases de nucleótidos que se encuentran en su pariente cercano, D. melanogaster. Se sabía que este satélite ocupaba la misma ubicación celular que una proteína llamada Maternal Haploid (MH). Los investigadores también tuvieron acceso a una cepa mutante de D. melanogaster que carece de la repetición de 11 millones de pares de bases.

"Resulta que la mosca puede vivir y reproducirse muy bien sin esta repetición", dice Levine. "Así que nos dio una oportunidad única de manipular ambos lados de la carrera armamentista".

Para investigar primero el lado de la proteína de unión al satélite, los investigadores utilizaron el sistema de edición de genes CRISPR/Cas9 para eliminar el gen MH original de D. melanogaster y volver a agregar la versión D. simulans del gen. En comparación con las hembras de control, las moscas hembra con el gen MH de D. simulans tenían una fertilidad significativamente reducida, produciendo una cantidad sustancialmente menor de huevos.

Las moscas que carecían por completo de MH, sin embargo, no pudieron producir descendencia; los embriones no eran viables.

"Esto fue interesante porque mostró que estas proteínas de unión a satélites son esenciales, a pesar de que están evolucionando rápidamente", dice Brand. "Hacer el intercambio de genes nos mostró que podíamos rescatar la capacidad de producir embriones. Pero otra función, relacionada con la producción de ovarios y óvulos, se vio afectada".

Al observar de cerca los ovarios, Brand y Levine descubrieron que la causa aparente de la reducción de la formación de óvulos y la atrofia de los ovarios era el daño en el ADN. Tal daño a menudo desencadena una proteína de punto de control para detener las vías de desarrollo. Cuando los investigadores repitieron los experimentos en una mosca con una proteína de punto de control rota, los niveles de producción de huevos se restauraron a un nivel más alto.

Levine y Brand estaban entonces listos para probar el otro lado de la carrera armamentista coevolutiva, para encontrar evidencia de que los problemas que surgieron con la proteína MH intercambiada se debían a una incompatibilidad con el satélite de 11 millones de pares de bases, o si estaban actuando en un elemento genético diferente. Aquí confiaron en la cepa D. melanogaster a la que le faltaba la repetición y descubrieron que el intercambio de genes ahora no tenía efecto en estas moscas. Los niveles de daño en el ADN, la producción de óvulos y el tamaño de los ovarios fueron normales.

Mirando al pariente más cercano de la proteína MH en humanos, una proteína llamada Spartan, les dio a los científicos una pista sobre el mecanismo detrás de estos resultados. En los humanos, se entiende que Spartan digiere proteínas que pueden atascarse en el ADN, lo que representa un obstáculo para varios procesos y empaques a los que debe someterse el ADN. "Después de todo lo que habíamos descubierto hasta ahora", dice Levine, "pensamos que tal vez esta versión equivocada de la especie de la proteína está masticando algo que no debería".

Una de las proteínas a las que a menudo se dirige Spartan es la topoisomerasa II, o Top2, una enzima que puede ayudar a resolver los enredos en el ADN estrechamente enrollado y enredado. Para ver si los efectos negativos del desajuste del gen MH se debían a una degradación inapropiada de Top2, sobreexpresaron Top2 y encontraron que se restauró la fertilidad. La reducción de Top2, por otro lado, exacerbó la reducción de la fertilidad.

"Este proceso de reparación en el que está involucrada la MH ocurre en la levadura, en las moscas, en los humanos, en todo el árbol de la vida", dice Brand. "Sin embargo, estamos viendo una evolución rápida o adaptativa de estas proteínas involucradas. Eso sugiere que esta vía aparentemente conservada y esencial requiere innovación evolutiva". En otras palabras, la coevolución debe avanzar a buen ritmo, solo para mantener este camino esencial.

En el trabajo futuro, Brand y Levine buscarán ver si están involucrados segmentos del genoma más allá de los satélites y buscarán en otros organismos, incluidos los mamíferos, para profundizar en los jugadores moleculares de estas carreras armamentísticas evolutivas.

"No hay razón para creer que estas carreras armamentísticas se desarrollan solo en moscas", dice Levine. "Los mismos tipos de proteínas y satélites en primates también evolucionan rápidamente y eso nos dice que lo que estamos estudiando es ampliamente relevante".

Los genes focales involucrados en este estudio tienen funciones importantes en la salud humana. Las mutaciones espartanas se han asociado con el cáncer y la regulación ineficaz del ADN satelital podría arrojar luz sobre la infertilidad y el aborto espontáneo.

"La cantidad de abortos espontáneos es notablemente alta, y ciertamente el ADN satelital es una fuente no probada de aneuploidía e inestabilidad del genoma", dice Levine.

Mia Levine es profesora asistente en el Departamento de Biología de la Facultad de Artes y Ciencias de la Universidad de Pensilvania.

Cara Brand es investigadora postdoctoral en el Departamento de Biología de Penn en la Escuela de Artes y Ciencias.

Este trabajo fue apoyado por la Fundación de Investigación de Ciencias de la Vida y los Institutos Nacionales de Salud (Grant GM124684).